UJI KLINIS

Uji klinis merupakan penelitian eksperimental terencana yang dilakukan pada manusia, pada uji klinis peneliti memberikan perlakuan atau intervensi pada subyek penelitian, kemudian efek perlakuan tersebut diukur dan dianalisis. Bila dibandingkan dengan study observasional, uji klinis mempunyai kapasitas yang lebih tinggi dalam menerangkan hubungan sebab akibat. Dalam rancangan ini pula, pariabel perancu dapat dikontrol dengan baik.

Uji klinis sering dilaksanakan untuk membandingkan satu jenis pengobatan dengan pengobatan lainnya. Dalam arti kata yang luas, pengobatan dapat berarti medikamentosa, perasat bedah, terapi psikologis, diet, akupuntus, pendidikan atau intervensi kesehatan masyarakat dan lain-lain. Uji klinis ini telah dikenal dalam penelitian kedokteran sejak 50 tahun yang lalu, dan kini makin menjadi penting dengan kemajuan teknologi kedokteran.

Pada penelitian uji klinis dikenal uji klinis acak terkontrol atau randomized control trial= RCT, yang merupakan standar obtimal uji klinis. Dalam istilah tersebut termasuk aspek ketersamaran atau pembuatan (masking,blinding), hal yang amat penting disamping randominasi, oleh karena itu maka hulley dan cummings lebih menyukai istilah randomisszed blinded trial = RBT.

Uji klinis bervariasi dari uji efektivitas obat yang sederhana, yang hanya melibatkan beberapa puluh kasus dan dapat dikerjakan oleh satu orang peneliti, sampai uji klinis multisenter yang menuntut organisasi yang rumit, disamping jumlah subjek dan peneliti yang banyak, factor logistic, system informasi serta manajemen yang rumit.

JENIS UJI KLINIS

Uji klinis pada dasarnya merupakan suatu rangkaian proses pengembangan pengobatan baru. Biasanya jenis obat ataupun cara pengobatan yang akan diuji diharapkan memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada. Uji klinis dibagi dalam 2 tahapan, yaitu:

1.      Tahapan 1

Pada tahapan ini dilakukan penelitian laboratorium yang disebut juga sebagai uji pre-klinis, dikerjakan in vitro dengan menggunakan benatan percobaan. Tujuan penelitian tahapan 1 ini adalah untuk mengumpulkan informasi farmakologi dan toksikologi dalam rangka untuk mempersiapkankan penelitian selanjutnya yakni dengan menggunakan manusia sebagai subjek penelitan

2.      Tahapan 2

Pada uji klinis tahapan 2, digunakan manusia sebagai subjek penelitian. Tahapan ii berdasarkan tujuannya dapat dibagi menjadi 4 fase, yaitu:

·         Fase 1 :bertujuan untuk meneliti keamanan serta toleransi pengobatan, dengan mengikutsertakan 20-100 orang subjek penelitian.

·         Fase II : bertujuan untuk menilai system atau dosis pengobatan yang paling efektif, biasanya dilaksanakan dengan mengikutsertakan sebanyak 100-200 subjek penelitian.

·         Fase III : bertujuan untuk mengevaluasi obat atau cara pengobatan baru dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada (pengobatan standal). Uji klinis yang banyak dilakukan termasuk dalam fase ini. Baku emas uji klinis fase III adalah uji klinis acak terkontrol.

·         Fase IV :  bertujuan untuk mengevaluasi obat baru yang telah dipakai dimasyarakat dalam jangka waktu yang relative lama (5 tahun atau lebih). Fase ini penting karena terdapat kemungkinan efek samping obat timbul setelah lebih banyak pemakai. Fase ini disebut juga sebagai uji klinis pascapasar (post marketing).

DESAIN UJI KLINIS

            Pada uji klinis dilakukan untuk mengetahui hubungan sebab akibat antara variable bebas (predictor) dengan variabel tergantung (efek) dalam periode waktu tertentu. Hasil uji klinis ditentukan berdasarkan atas perbedaan efek yang terjadi pada kelompok perlakuan dengan pada kelompok control. Efek yang dinilai dapat merupakan kematian, kejadian klinis ataupun hasil laboratorium dan dapat berskala nominal, ordinal ataupun numeric.

            Uji klinis sesungguhnya sangat mirif dengan study kohort, karena kelompok perlakuan  dan control diikuti diobservasi sampai terjadi efek. Perbedaannya, pada uji klinis baik alokasi subjek maupun metode perlakuan pada subjek ditentukan oleh peneliti untuk memastikan bahwa kedua kelompok subjek sebanding dengan sedikit mungkin bisa.

Hal 122

3.      Analisis interim

Dalam beberapa keadaan mungkin teori dan pengalaman tidak cukup untuk meyakinkan bahwa perbedaan yang akan ditemukan antara kelompok terapi dan kelompok control tidak terlalu besar. Dalam keadaan tersebut, yakni bila dengan subyek yang sedikit susah dapat diperoleh kesimpulan yang definitive, bila peneliti meneruskan uji klinis berarti ia membiarkan salah satu kelompok memperoleh pengobatan yang inferior, keadaan ini jelas tidak etis. Karenanya, bila terdapat kemungkinan beda efek yang sangat besar antara kelompok pengobatan dan kelompok control, maka diperlukan suatu prosedur untuk menilai hasil antara sebelum penelitian selesai dilakukan. Prosedur ini disebut sebagai analisis interin.

      Bagaimana patokan untuk melakukan analisis interin? Seyogyanya terdapat criteria objektif untuk menghentikan uji klinis, yakni criteria statistic. Untuk hal ini perlu diperhatikan 2 hal yakni:

a.       Nilai kemaknaan yang semula dipilih

b.      Berapa kali analisis interin diperlukan.

Dengan subyek yang lebih sediki dari yang dihitung semula, nilai p<0,05 mungkin ditemukan meskipun sebenarnya kebenarannya tidak dapat perbedaan. Oleh karena itu pada analisis interim nilai kemaknaan yang semula dipilih tidak dapat dipakai sebagai batas untuk menghentikan uji klinis, melainkan harus dipilih nilai yang lebih rendah. Sebagai batasan umum,bila rencana analisis interim tidak lebih dari 5 kali, batas p<0,01 dapat dipakai sebagai batas untuk menghentikan uji klinis.

            Analisis interim dapat pula dilakukan atas alas an praktis, misalnya masalah biaya, kendala waktu, keterbatasan jumlah subyek, dan sebagainya; akan tetapi karena prosedur ini mempunyai konsekuensi yang penting, uji klinis yang terencana dengan baik seyogyanya tidak dipergunakan hal-hal tersebut untuk alas an melakukan analisis interim. Analisis interim juga hanya dibenarkan terhadap efek yang penting, misalnya hidup-mati, dan bukan terhadap efek yang tidak berbahaya,  misalnya kadar kolesterol atau kenaikan berat badan.

4.      Pemantauan pselama penelitian

Pemantauan kemajuan penelitian penting untuk menilai kelanjutan penelitian, hal-hal yang perlu dipantau adalah:

a.       Kepatuahan pasien (compliance)

Kurang lebih separuh subjek penelitioan cenderung tidak memenuhi petunjuk penelitian. Banyak factor yang mempengaruhi kepatuhan pasien ini, antara lain sifat obat (rasa, frekuensi pemberian, efek samping), biaya, penjelasan sebelum penelitian, sikap dan cara pendekatan peneliti kepada subyek, tingkat pendidikan subyek, lokasi klinik, dan lain-lain. Untuk mengurangi ketidakpatuhan, subyek perlu diberi pengertian mengenai tujuan dan cara penelitian, penjelasan dosis dan cara pemberian obat dan untuk pasien rawat inap dapat diawasi oleh perawat khusus.

b.      Drop out

Criteria drop out dan cara mengatasinya harus dijelaskan dalam usulan. Yang termasuk drop out adalah pasien yang telah masuk dalam randominasi akan tetapi oleh suatu sebab tidak dilanjutkan pengobatan. Pasien yang menolak atau mengundurkan diri sebelum dilakukan randominasi tidak dihitung sebagai drop out. Pasien yang tidak datang untuk tindak lanjut perlu dikunjungi kerumahnya untuk mengetahui sebabnya tidak datang. Bila pasien menghentikan pengobatan dengan alasan obat tidak bermanfaat atau perjalanan penyakit memburuk harus dilaporkan sebagai kegagalan pengobatan dan bukan drop out. Perlu diingat bahwa dalam uji klinis pragmatis pasien drop out harus dimasukan di dalam pengolahan data.

c.       Efek samping

Dalam uji klinis laporan mengenai efek samping obat sangat penting. Didalam usulan penelitian harus sudah dicantumkan bagaimana mengatasi efek samping dan disebutkan institusi atau orang yang harus dihubungi bila hal ini terjadi.

d.      Penyimpangan protocol

Didalam usulan sebaiknya dikemukakan pula bagaimana cara mengatasi bila terjadi hal yang menyimpang dari protocol, tanpa haru menunggu sampai hal itu terjadi. Misalnya pelajari dulu kepatuhan pasien terhadap obat yang diberikan, juga modifikasi dosis obat pada pasien yang mengalami efek samping pada dosis yang ditentukan, deperti halnya dengan upaya menghindarkan drop out, peneliti harus berupaya untuk menghindarkan penyimpangan dari proposal.

5.      Rencana data

Walaupun masalah pencatatan data tidak merupakan hal istimewa didalam uji klinis, kualitas formulir pencatatan pasien sangat menentukan kualitas data yang akan diolah; karena pencatatan berperan pada keberhasilan penelitia.

6.      Organisasi uji klinis

Struktur organisasi uji klinis perlu dibuat, khususnya pada uji klinis multisenter, sehingga dapat diketahui dengan jelas tugas dan tanggung jawab personil yang turut dalam penelitian.

7.      Surat persetujuan penelitian (informet consent)

Surat ini diperlukan sebelum pengobatan dilakukan, informed consent ini berisi penjelasan kepada calon subyek mengenai tujuan, untung rugi turut didalam uji klinis dan apa yang akan dilakukan bila timbul efek smaping. Pada dasarnya informed consent ini dibuat sebagai bukti pengakuan dari komite etik bahwa penelitian ini dikerjakan dengan mengacuhkan kode etik penelitian.

KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN UJI KLINIS

KEUNTUNGAN UJI KLINIS

Secara epidemiologi sebenarnya uji klinis terasa agak kaku, walaupun demikian uji klinis mempunyai keuntungan antara lain:

1.      Dengan dilakukannya randominasi maka dapat dikontrol secara efektif, oleh karena factor confounding akan terbagi secara seimbang diantara kedua kelompok subyek.

2.      Criteria inklusi, perlakuan dan outcome telah ditentuakan terlebih dahulu.

3.      Statistic akan lebih efektif, oleh karena :

a.       Jumlah kelompok perlakuan dan control sebanding

b.      Kekuatan atau power statistic tinggi

4.      Uji klinis secara teori sangat menguntungkan oleh karena banyak metode statistic harus berdasarkan pemilihab subyek secara random.

5.      Kelompok subyek merupakan kelompok sebanding sehingga intervensi dari luar setelah randominasi tidak banyak berpengaruh terhadap hasil penelitian selama intervensi tersebut mengenai kedua kelompok subyek.

KERUGIAN

1.      Desain dan pelaksanaan uji klinis kompleks dan mahal

2.      Uji klinis mungkin dilakukan dengan seleksi tertentu sehingga tidak representative  terhadap populasi terjangkau atau populasi target.

3.      Uji klinis paling sering dihadapkan kepada masalah etik, misalnya apakah etis bila kita memberikan pengobatan pada kelompok perlakuan namun tidak mengobati kelompok control.

4.      Kadang-kadang uji klinis sangat tidak praktis.

RINGKASAN

1.      Uji klinis merupakanstudi eksperimental yang dilakukan pada manusia berbeda pada study observasional, pada uji klinis peneliti mengalokasi subyek yang menerima pengobatan dan yang tidak menerima pengobatan tertentu. Uji klinis obat yang banyak dilakukan merupakan uji klinis fase ke III.

2.      Diantara banyak jenis desain uji klinis , yang banyak digunakan adalah desain perbandingan parallel dan desain menyilang. Dari desain parallel, uji klinis tersamar ganda dianggap sebagai baku emas untuk menguji pengobatan baru. Dalam desain ini telah tercakup alokasi random serta pelaksana penelitian yang memungkinkanpasien serta peneliti tidak mengetahui jenis obat yang diberikan.

3.       Alokasi random merupakan salah satu langkah yang penting pada uji klinis, karena apabila dilakukan dengan baik dan jumlah subyek cukup, semua variabel pada kedua kelompok akan sebanding sehingga bila ada perbedaan efek, perbedaan tersebut oleh perbedaan perlakuan dan bukan oleh factor lain.

4.       Factor lain yang cukup berat pada uji klinis adalah mempertahankan agar setiap pasien yang masuk penelitian dapat diobservasi sampai selesai.makin banyak pasien yang keluar dari penelitian, kesahihan hasil penelitian makin berkurang.

5.       Dalam analisis harus diperhatikan apakah uji bklinis tersebut merupakanuji klinis pragmagmatik (untuk menilai efektifitas obat dalam tata laksana pasien).atau uji klinis explanatory (menerangkan,efficacy secara farmakologis). Pada uji klinis pregmatik (dengan efek nominal). Setiap subyek yang telah dirandominasi harus diikut sertakan dalam analisis dalam kelompok semula (intention to treat analysis). Pada uji klinis explonatory analisis hanya dilakukan pada subyek yang menyelesaikan penelitian (on treatment analysis), untuk ini desain harus dibuat ideal sehingga seyogyanya tidak ada subyek yang keluar dari penelitian.

6.       Agar hasil uji klinis sahih, maka pelbagai nilai positif uji klinis harus dibayar dengan persiapan matang dan rumit, sering mahal dengan memungkinkan peneliti terhadap dengan masalah etika.